Un tueur en série sévit en volant la peau de ses victimes. Clarice Starling, stagiaire au FBI spécialisée dans la psychologie, doit demander de l'aide à un prisonnier, Hannibal Lecter. Lui aussi psychologue, il a aussi une autre passion : le cannibalisme.

Clarice est toujours en train de traquer Hannibal Lecter qui prend du bon temps en Italie. Mais il est aussi recherché par le seul survivant du cannibale qui veut se venger de sa mutilation.

Après avoir réussi à arrêter Hannibal Lecter, le policier Will Graham s'est retiré suite à une blessure. Il doit finalement prendre une affaire d'un tueur en série et il va devoir demander de l'aide à Lecter pour le localiser.

Après le meurtre de sa sœur quand il était enfant et traumatisé depuis, Hannibal Lecter a décidé de se venger en retrouvant les coupables. Son expérience dans le médical va lui être utile.